Descrição

Ribociclib (LEE01) é um inibidor de CDK4/6 altamente específico com valores de IC50 de 10 nM e 39 nM, respectivamente, e é 1.000 vezes menos potente contra o complexo ciclina B/CDK1.

In vitro

Tratamento de um painel de 17 linhas celulares de neuroblastoma com Ribociclibe (LEE011) em uma faixa de dose de quatro log (10 a 10.000 nM). O tratamento com Ribociclibe inibe significativamente o crescimento aderente ao substrato em relação ao controle em 12 das 17 linhagens celulares de neuroblastoma examinadas (IC50 média=306±68 nM, considerando apenas linhas sensíveis, onde a sensibilidade é definida como um IC50 inferior a 1μM. O tratamento com ribociclibe de duas linhagens celulares de neuroblastoma (BE2C e IMR5) com sensibilidade demonstrada à inibição de CDK4/6 resulta em um acúmulo de células dependente da dose na fase G0/G1 do ciclo celular. Esta parada G0/G1 torna-se significativa em concentrações de ribociclibe de 100 nM (p=0,007) e 250 nM (p=0,01), respectivamente.

Camundongos imunodeficientes CB17 portadores de xenoenxertos BE2C, NB-1643 (amplificado por MYCN, sensível in vitro) ou EBC1 (não amplificado, resistente in vitro) são tratados uma vez ao dia durante 21 dias com Ribociclib (LEE011; 200 mg/kg) ou com um controle do veículo. Esta estratégia de dosagem é bem tolerada, uma vez que não são observados perda de peso ou outros sinais de toxicidade em qualquer um dos modelos de xenoenxerto. O crescimento do tumor é significativamente retardado ao longo dos 21 dias de tratamento em camundongos portadores dos xenoenxertos BE2C ou 1643 (ambos, p<0,0001), embora o crescimento tenha sido retomado após o tratamento.

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Estrutura química