Fundo

A ezetimiba é um potente e novo inibidor da absorção de colesterol [1].

O colesterol é uma molécula lipídica e é necessário para construir e manter a integridade estrutural e a fluidez das membranas.Além disso, serve como precursor da vitamina D, ácidos biliares e hormônios esteróides.

Em células diferenciadas Caco-2 incubadas com um carotenóide (1 μM), a ezetimiba (10 mg/L) inibiu o transporte de carotenóide com 50% de inibição para ɑ-caroteno e β-caroteno.Além disso, inibiu o transporte de β-criptoxantina, licopeno e luteína:zeaxantina(1:1).Ao mesmo tempo, a ezetimiba inibiu o transporte de colesterol em 31%.A ezetimiba diminuiu a expressão dos receptores de superfície SR-BI, transportador de cassete de ligação de ATP, subfamília A (ABCA1), proteína Niemann-Pick tipo C1 Like 1 (NPC1L1) e receptor de ácido retinóide (RAR)γ, proteínas de ligação de elementos reguladores de esterol SREBP -1 e SREBP-2, e receptor X do fígado (LXR)β [3].

Em camundongos knockout para apolipoproteína E (apoE-/-), a ezetimiba (3 mg/kg) inibiu a absorção de colesterol em 90%.A ezetimiba reduziu o colesterol plasmático, aumentou os níveis de HDL e inibe a progressão da aterosclerose [1].Em ensaios humanos de fase III, a ezetimiba (10 mg) reduziu significativamente os níveis de colesterol LDL, colesterol total e triglicerídeos e aumentou o nível de colesterol HDL [2].

Referências:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.A ezetimiba, um potente inibidor da absorção de colesterol, inibe o desenvolvimento de aterosclerose em camundongos knockout para ApoE.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.A descoberta da ezetimiba: uma visão de fora do receptor.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Durante A, Dawson HD, Harrison EH.O transporte de carotenóides está diminuído e a expressão dos transportadores lipídicos SR-BI, NPC1L1 e ABCA1 está diminuída em células Caco-2 tratadas com ezetimiba.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Descrição

A ezetimiba (SCH 58235) é um potente inibidor da absorção de colesterol.A ezetimiba é um inibidor Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) e é um potente ativador de Nrf2.

Em vitro

A ezetimiba (Eze) atua como um potente ativador de Nrf2 sem causar citotoxicidade.A ezetimiba aumenta a transativação de Nrf2, conforme revelado por um ensaio de repórter de luciferase.A ezetimiba também aumenta os genes alvo Nrf2, incluindo GSTA1, heme oxigenase-1 (HO-1) e Nqo-1 em células Hepa1c1c7 e MEF.A ezetimiba regula positivamente os genes alvo de Nrf2 em células Nrf2+/+ MEF, enquanto esta indução é totalmente bloqueada em células Nrf2-/- MEF.Em conjunto, a ezetimiba atua como um novo indutor de Nrf2 de maneira independente de ROS[1].Hepatócitos humanos huh7 são pré-tratados com Ezetimiba (10μM, 1 h) e incubados com ácido palmítico (PA, 0,5 mM, 24 h) para induzir esteatose hepática.O tratamento com ezetimiba atenua significativamente os níveis de triglicerídeos (TG) aumentados de PA, o que é consistente com nosso estudo em animais.O tratamento com PA resultou em uma diminuição de aproximadamente 20% na expressão de mRNA de ATG5, ATG6 e ATG7, que havia sido aumentada pelo tratamento com ezetimiba.Além disso, o tratamento com ezetimiba aumentou significativamente a redução induzida por PA na abundância da proteína LC3[2].

O MCE não confirmou independentemente a precisão desses métodos.Eles são apenas para referência.

A administração de ezetimiba (Eze) reduz o peso do fígado de camundongos alimentados com dieta deficiente em metionina e colina (MCD).Isto é consistente com os efeitos benéficos da Ezetimiba na esteatose hepática.A histologia do fígado mostra múltiplas gotículas de gordura macrovesicular pronunciadas em camundongos na dieta MCD, mas o tratamento com ezetimiba diminui acentuadamente o número e o tamanho dessas gotículas.Além disso, a fibrose hepática em camundongos alimentados com a dieta MCD é significativamente atenuada pela Ezetimiba[1].Os níveis de lipídios no sangue e no fígado, incluindo TG, ácidos graxos livres (FFA) e colesterol total (TC), estão significativamente diminuídos em ratos OLETF tratados com ezetimiba.Além disso, os ratos OLETF apresentam níveis séricos de glicose, insulina, HOMA-IR, TG, FFA e TC mais elevados do que os animais LETF, que são significativamente reduzidos pela Ezetimiba.Além disso, a análise histológica indicou que os ratos controle OLETF apresentaram gotículas lipídicas maiores nos hepatócitos do que os controles LETO pareados por idade, que são atenuados pela administração de ezetimiba[2].

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Estrutura química