Descrição

A lenalidomida (CC-5013) é um derivado da talidomida e um imunomodulador ativo por via oral.A lenalidomida (CC-5013) é um ligante da ubiquitina E3 ligase cereblon (CRBN), e causa ubiquitinação seletiva e degradação de dois fatores de transcrição linfoides, IKZF1 e IKZF3, pela ubiquitina ligase CRBN-CRL4.A lenalidomida (CC-5013) inibe especificamente o crescimento de linfomas de células B maduras, incluindo mieloma múltiplo, e induz a liberação de IL-2 das células T.

Fundo

A lenalidomida (também conhecida como CC-5013), um derivado oral da talidomida, é um agente antineoplásico que exibe atividade antitumoral através de uma variedade de mecanismos, incluindo ativação do sistema imunológico, inibição da angiogênese e efeitos antineoplásicos diretos.Tem sido extensivamente estudado para o tratamento de mieloma múltiplo e síndrome mielodisplásica, bem como distúrbios linfoproliferativos, incluindo leucemia linfocítica crônica (LLC) e linfoma não Hodgkin.De acordo com estudos recentes, a Lnalidomida promove e restaura a função do sistema imunológico em pacientes com LLC induzindo uma superexpressão de moléculas coestimuladoras em linfócitos leucêmicos para restaurar a imunidade humoral e a produção de imunoglobulinas, além de melhorar a capacidade das células T e leucêmicas de formar sinapses com T linfócitos.

Referência

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia e Segundo Gonzalez.Lenalidomida e leucemia linfocítica crônica.BioMed Research International 2013.

Em vitro

A lenalidomida é potente na estimulação da proliferação de células T e IFN-γ e produção de IL-2.A lenalidomida demonstrou inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 e elevam a produção da citocina anti-inflamatória IL-10 a partir de PBMCs humanas.A lenalidomida regula negativamente a produção de IL-6 diretamente e também inibindo a interação das células do mieloma múltiplo (MM) e das células do estroma da medula óssea (BMSC), o que aumenta a apoptose das células do mieloma [2].A interação dose-dependente com o complexo CRBN-DDB1 é observada com talidomida, lenalidomida e pomalidomida, com valores de IC50 de ~30μM, ~3μM e ~3μM, respectivamente, Estas células de expressão reduzida de CRBN (U266-CRBN60 e U266-CRBN75) são menos responsivas do que as células parentais aos efeitos antiproliferativos Lenalidomida em uma faixa de dose-resposta de 0,01 a 10μM[3].A lenalidomida, um análogo da talidomida, funciona como uma cola molecular entre o cereblon humano E3 ubiquitina ligase e o CKIα é mostrado para induzir a ubiquitinação e degradação desta quinase, presumivelmente matando células leucêmicas por ativação de p53.

A toxicidade das doses de lenalidomida até 15, 22,5 e 45 mg/kg por via de administração IV, IP e PO.Limitadas pela solubilidade em nosso veículo de dosagem de PBS, essas doses máximas de lenalidomida são bem toleradas, com exceção de uma morte de camundongo (de quatro doses totais) na dose IV de 15 mg/kg.Notavelmente, nenhuma outra toxicidade é observada no estudo em doses IV de 15 mg/kg (n=3) ou 10 mg/kg (n=45) ou em qualquer outro nível de dose através das vias IV, IP e PO.

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Estrutura química

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