LOXO-101 1223403-58-4
fundo
IC50: faixa nanomolar baixa para inibição de todos os membros da família TRK
LOXO-101 é um inibidor do receptor de tropomiosina quinases (TRK).
A família TRK de receptores de neurotrofinas e seus ligantes de neurotrofinas regulam o crescimento, a diferenciação e a sobrevivência dos neurônios.
In vitro: Em estudo anterior, LOXO-101 foi avaliado para inibição da enzima quinase fora do alvo contra um painel de quinases não TRK a uma concentração de 1.000 nM e concentrações de ATP em torno do Km. Os resultados mostraram que LOXO-101 teve mais de 50% de inibição para apenas uma quinase não TRK, que era TNK2 com IC50 de 576 nM. Além disso, não houve inibição relevante do hERG nem observação prolongada do QT [1].
In vivo: o estudo em animais descobriu que LOXO-101 foi capaz de inibir o crescimento do tumor in vivo. Camundongos nus atímicos injetados com células KM12 foram tratados oralmente com LOXO-101 diariamente por 2 semanas, e a inibição do tumor dependente da dose foi observada, indicando a capacidade de LOXO-101 para inibir o crescimento do tumor in vivo [1].
Ensaio clínico: Um estudo multicêntrico de fase I de escalonamento de dose em pacientes com tumores sólidos avançados (ClinicalTrials.gov no. NCT02122913) foi realizado em 2014 para avaliar a segurança e PK de LOXO-101. Os pacientes são administrados uma ou duas vezes por dia durante 28 dias de dosagem contínua em coortes crescentes. Dados preliminares de PK e segurança indicam que os níveis plasmáticos livres de LOXO-101 estão em concentrações biologicamente relevantes para inibir oncogenes TRK. Neste estudo, o primeiro e único paciente apresentou fusão TRK e a rápida regressão clínica do tumor observada com o tratamento de LOXO-101 [1].
Referência:
[1] Doebele RC et al. Uma fusão NTRK oncogênica em um paciente com sarcoma de tecidos moles com resposta ao inibidor de cinase relacionado à tropomiosina LOXO-101. Cancer Discov.2015 Out; 5 (10): 1049-57.
Descrição
O larotrectinibe (LOXO-101) é um inibidor seletivo de ATP oral competitivo dos receptores da família da quinase relacionada à tropomiosina (TRK), com baixas concentrações nanomolares de inibição de 50% contra todas as três isoformas (TRKA, B e C).
Ensaio Clínico
Número NCT | Patrocinador | Doença | Data de início |
Estágio |
NCT03025360 | Bayer | Tumores que abrigam fusão NTRK |
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NCT02637687 | Bayer | Tumores sólidos que abrigam fusão NTRK | 16 de dezembro de 2015 |
Fase 1 | Fase 2 |
NCT02122913 | Bayer | Tumores sólidos que abrigam fusão NTRK | 4 de maio de 2014 |
Fase 1 |
NCT03213704 | Instituto Nacional do Câncer (NCI) | Neoplasia sólida maligna avançada | Ependimoma recorrente | Sarcoma de Ewing recorrente + Tumor neuroectodérmico primitivo periférico | Glioma recorrente | Hepatoblastoma recorrente | Histiocitose celular de Langerhans recorrente | Tumor medular maligno recorrente de células germinativas | Neoplasia maligna recorrente recorrente | Neoplasia maligna recorrente recorrente | Neoplasia maligna recorrente recorrente | Linfoma não-Hodgkin | Osteossarcoma recorrente | Tumor rabdóide recorrente | Rabdomiossarcoma recorrente | Sarcoma de tecido mole recorrente | Ependimoma refratário | Sarcoma de Ewing refratário + Tumor neuroectodérmico primitivo periférico | Tumor celular refratário | Hepatoblasto celular refratário | Hepatoblasto celular refratário | Glioma maligno | Neoplasia sólida maligna refratária | Neuroblastoma refratário | Linfoma não-Hodgkin refratário | Osteossarcoma refratário | Neoplasia do sistema nervoso central primário refratário | Tumor rabdóide refratário | Rabdomiossarcoma refratário | Tumor de Wilms | 24 de julho de 2017 |
Fase 2 |
NCT02465060 | Instituto Nacional do Câncer (NCI) | Neoplasia sólida maligna avançada | Carcinoma de bexiga | Carcinoma de mama | Carcinoma cervical | Carcinoma do cólon | Carcinoma colorretal | Carcinoma endometrial | Carcinoma esofágico | Carcinoma gástrico | Glioma | Carcinoma de cabeça e pescoço | Carcinoma renal | Carcinoma hepático e intra-hepático | Carcinoma biliar | | Neoplasia uterina maligna | Melanoma | Carcinoma de ovário | Carcinoma pancreático | Mieloma de células plasmáticas | Carcinoma de próstata | Carcinoma retal | Carcinoma de bexiga recorrente | Carcinoma de mama recorrente | Carcinoma cervical recorrente | Carcinoma de cólon recorrente | Carcinoma colorretal recorrente | Carcinoma colorretal recorrente | Carcinoma colorretal recorrente | Carcinoma colorretal recorrente | | Glioma recorrente | Carcinoma recorrente de cabeça e pescoço | Carcinoma hepático recorrente | Carcinoma pulmonar recorrente | Linfoma recorrente | Neoplasia sólida maligna recorrente | Melanoma recorrente | Carcinoma ovárico recorrente | Carcinoma pancreático recorrente | Mieloma de células plasmáticas recorrente | Carcinoma de próstata recorrente | Carcinoma recidivado de próstata | Carcinoma de próstata recorrente | Carcinoma de pele recorrente | Glândula tireoide recorrente Carcinoma | Câncer do corpo uterino recorrente | Linfoma refratário | Neoplasia sólida maligna refratária | Mieloma de células plasmáticas refratário | Carcinoma de pele | Carcinoma da glândula tireóide | Câncer do corpo uterino | 12 de agosto de 2015 |
Fase 2 |
NCT03834961 | Grupo de Oncologia Infantil | Instituto Nacional do Câncer (NCI) | Neoplasia do sistema nervoso central | Fibrossarcoma infantil | Leucemia aguda recorrente | Leucemia aguda refratária | Neoplasia sólida | 18 de setembro de 2019 |
Fase 2 |
NCT04142437 | Bayer | Tumor sólido localmente avançado ou metastático que abriga uma fusão de genes NTRK | 3 de abril de 2020 |
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NCT03155620 | Instituto Nacional do Câncer (NCI) | Neoplasia sólida maligna avançada | Linfoma não-Hodgkin de Ann Arbor estágio III | Linfoma não-Hodgkin de estágio IV de Ann Arbor | Sarcoma histiocítico | Xanthogranuloma juvenil | Histiocitose de células de Langerhans | Glioma maligno | Glioma facial recorrente | Glioma rabdomiossarcoma recorrente da infância | Hepatoblastoma recorrente | Histiocitose de células de Langerhans recorrente | Tumor maligno recorrente de células germinativas | Neoplasia sólida maligna recorrente | Meduloblastoma recorrente | Neuroblastoma recorrente | Linfoma não-Hodgkin recorrente | Osteossarcoma recorrente recorrente | Neoplasma tumoral primário recorrente recorrente | Neoplasma tumoral primário recorrente recorrente | | Sarcoma de tecido mole recorrente | Sarcoma de Ewing refratário | Glioma refratário | Hepatoblastoma refratário | Histiocitose de células de Langerhans refratário | Tumor maligno de células germinativas refratário | Neoplasma sólido maligno refratário | Meduloblastoma refratário | Neuroblastoma refratário | Osteoma refratário | Linfocitose refratário não-hodgkin | Tumor neuroectodérmico primitivo periférico ctório | Neoplasia do sistema nervoso central primário refratário | Tumor rabdóide refratário | Rabdomiossarcoma refratário | Tumor rabdóide | Estágio III Osteossarcoma AJCC v7 | Estágio III Sarcoma de tecidos moles AJCC v7 | Estágio IV Osteossarco AJCC v7 | Sarcoma IV do estágio IV v7 | | Estágio IVA Osteossarcoma AJCC v7 | Estágio IVB Osteossarcoma AJCC v7 | Tumor de Wilms | 24 de julho de 2017 |
Fase 2 |
Estrutura química
Proposta 18 Projetos de Avaliação de Consistência de Qualidade que foram aprovados 4e 6 projetos estão em aprovação.
Sistema de gerenciamento de qualidade internacional avançado estabeleceu uma base sólida para vendas.
A supervisão da qualidade percorre todo o ciclo de vida do produto para garantir a qualidade e o efeito terapêutico.
A equipe de Assuntos Regulatórios Profissionais apóia as demandas de qualidade durante a aplicação e registro.