Descrição

Lenalidomida (CC-5013) é um derivado da talidomida e um imunomodulador ativo por via oral. Lenalidomida (CC-5013) é um ligante da ubiquitina E3 ligase cereblon (CRBN) e causa ubiquitinação seletiva e degradação de dois fatores de transcrição linfóide, IKZF1 e IKZF3, pela ubiquitina ligase CRBN-CRL4. A lenalidomida (CC-5013) inibe especificamente o crescimento de linfomas maduros de células B, incluindo mieloma múltiplo, e induz a liberação de IL-2 das células T.

Fundo

A lenalidomida (também conhecida como CC-5013), um derivado oral da talidomida, é um agente antineoplásico que exibe atividade antitumoral através de uma variedade de mecanismos, incluindo ativação do sistema imunológico, inibição da angiogênese e efeitos antineoplásicos diretos. Foi extensivamente estudado para o tratamento de mieloma múltiplo e síndrome mielodisplásica, bem como doenças linfoproliferativas, incluindo leucemia linfocítica crônica (LLC) e linfoma não-Hodgkin. De acordo com estudos recentes, a Lnalidomida promove e restaura a função do sistema imunológico em pacientes com LLC, induzindo uma superexpressão de moléculas coestimulatórias em linfócitos leucêmicos para restaurar a imunidade humoral e a produção de imunoglobulinas, bem como melhorando a capacidade das células T e das células leucêmicas de formar sinapses com T linfócitos.

Referência

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia e Segundo Gonzalez. Lenalidomida e leucemia linfocítica crônica. BioMed Pesquisa Internacional 2013.

In vitro

A lenalidomida é potente na estimulação da proliferação de células T e do IFN-γ e produção de IL-2. Foi demonstrado que a lenalidomida inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 e elevam a produção da citocina antiinflamatória IL-10 a partir de PBMCs humanas. A lenalidomida regula negativamente a produção de IL-6 diretamente e também inibindo a interação das células do mieloma múltiplo (MM) e das células estromais da medula óssea (BMSC), o que aumenta a apoptose das células do mieloma [2]. A interação dose-dependente com o complexo CRBN-DDB1 é observada com Talidomida, Lenalidomida e Pomalidomida, com valores de IC50 de ~30μM, ~3μM e ~3μM, respectivamente, essas células de expressão reduzida de CRBN (U266-CRBN60 e U266-CRBN75) são menos responsivas do que as células parentais aos efeitos antiproliferativos da lenalidomida em uma faixa dose-resposta de 0,01 a 10μM[3]. A lenalidomida, um análogo da talidomida, funciona como uma cola molecular entre a ubiquitina ligase E3 humana cereblon e a CKIα demonstrou induzir a ubiquitinação e degradação desta quinase, presumivelmente matando as células leucêmicas pela ativação do p53.

A toxicidade da lenalidomida em doses de até 15, 22,5 e 45 mg/kg por via de administração IV, IP e PO. Limitadas pela solubilidade no nosso veículo de dosagem de PBS, estas doses máximas alcançáveis ​​de lenalidomida são bem toleradas com a excepção de uma morte de ratinho (de quatro doses totais) na dose IV de 15 mg/kg. Notavelmente, nenhuma outra toxicidade é observada no estudo em doses IV de 15 mg/kg (n=3) ou 10 mg/kg (n=45) ou em qualquer outro nível de dose através das vias IV, IP e PO.

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Estrutura química

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