Fundo

A ezetimiba é um inibidor potente e novo da absorção do colesterol [1].

O colesterol é uma molécula lipídica necessária para construir e manter a integridade estrutural e a fluidez das membranas. Além disso, serve como precursor da vitamina D, ácidos biliares e hormônios esteróides.

Em células Caco-2 diferenciadas incubadas com um carotenóide (1 μM), a ezetimiba (10 mg/L) inibiu o transporte de carotenóides com 50% de inibição para ɑ-caroteno e β-caroteno. Além disso, inibiu o transporte de β-criptoxantina, licopeno e luteína:zeaxantina (1:1). Ao mesmo tempo, a ezetimiba inibiu o transporte de colesterol em 31%. A ezetimiba diminuiu a expressão dos receptores de superfície SR-BI, transportador de cassete de ligação de ATP, subfamília A (ABCA1), proteína Niemann-Pick tipo C1 Like 1 (NPC1L1) e receptor de ácido retinóide (RAR)γ, proteínas de ligação ao elemento regulador de esterol SREBP -1 e SREBP-2 e receptor X do fígado (LXR) β [3].

Em camundongos knockout para apolipoproteína E (apoE-/-), a ezetimiba (3 mg/kg) inibiu a absorção de colesterol em 90%. A ezetimiba reduziu o colesterol plasmático, aumentou os níveis de HDL e inibiu a progressão da aterosclerose [1]. Em ensaios de fase III em humanos, a ezetimiba (10 mg) reduziu significativamente os níveis de colesterol LDL, colesterol total e triglicéridos e aumentou o nível de colesterol HDL [2].

Referências:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. A ezetimiba, um potente inibidor da absorção do colesterol, inibe o desenvolvimento da aterosclerose em camundongos knockout para ApoE. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. A descoberta da ezetimiba: uma visão de fora do receptor. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Durante A, Dawson HD, Harrison EH. O transporte de carotenóides está diminuído e a expressão dos transportadores lipídicos SR-BI, NPC1L1 e ABCA1 é regulada negativamente em células Caco-2 tratadas com ezetimiba. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Descrição

A ezetimiba (SCH 58235) é um potente inibidor da absorção do colesterol. A ezetimiba é um inibidor Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) e é um potente ativador de Nrf2.

In vitro

A ezetimiba (Eze) atua como um potente ativador de Nrf2 sem causar citotoxicidade. A ezetimiba aumenta a transativação de Nrf2, conforme revelado por um ensaio repórter de luciferase. A ezetimiba também regula positivamente os genes alvo Nrf2, incluindo GSTA1, heme oxigenase-1 (HO-1) e Nqo-1 em células Hepa1c1c7 e MEF. A ezetimiba regula positivamente os genes alvo Nrf2 em células Nrf2+/+ MEF, enquanto esta indução é totalmente bloqueada em células Nrf2-/- MEF. Em conjunto, a ezetimiba atua como um novo indutor de Nrf2 de maneira independente de ROS[1]. Hepatócitos humanos huh7 são pré-tratados com Ezetimiba (10μM, 1 h) e incubados com ácido palmítico (PA, 0,5 mM, 24 h) para induzir esteatose hepática. O tratamento com ezetimiba atenua significativamente os níveis aumentados de triglicerídeos (TG), o que é consistente com nosso estudo em animais. O tratamento com PA resultou numa diminuição de aproximadamente 20% na expressão de mRNA de ATG5, ATG6 e ATG7, que foi aumentada pelo tratamento com Ezetimiba. Além disso, o tratamento com Ezetimiba aumentou significativamente a redução induzida por PA na abundância da proteína LC3[2].

A MCE não confirmou de forma independente a precisão destes métodos. Eles são apenas para referência.

A administração de ezetimiba (Eze) reduz o peso do fígado de camundongos alimentados com dieta deficiente em metionina e colina (MCD). Isto é consistente com os efeitos benéficos da Ezetimiba na esteatose hepática. A histologia do fígado mostra múltiplas gotículas de gordura macrovesicular pronunciadas em camundongos na dieta MCD, mas o tratamento com ezetimiba diminui acentuadamente o número e o tamanho dessas gotículas. Além disso, a fibrose hepática em camundongos alimentados com dieta MCD é significativamente atenuada pela Ezetimiba[1]. Os níveis lipídicos no sangue e no fígado, incluindo TG, ácidos graxos livres (AGL) e colesterol total (CT), estão significativamente diminuídos em ratos OLETF tratados com ezetimiba. Além disso, ratos OLETF apresentam níveis séricos mais elevados de glicose, insulina, HOMA-IR, TG, FFA e TC do que animais LETF, que são significativamente reduzidos pela Ezetimiba. Além disso, a análise histológica indicou que os ratos controle OLETF apresentaram gotículas lipídicas maiores nos hepatócitos do que os controles LETO da mesma idade, que são atenuadas pela administração de Ezetimiba[2].

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Estrutura química