A drogatalidomidafoi lembrado na década de 1960 porque causava defeitos devastadores em recém-nascidos, mas ao mesmo tempo era amplamente utilizado para tratar esclerose múltipla e outros cânceres do sangue, e pode, com seus parentes químicos, promover a destruição celular de duas proteínas específicas que são membros de uma família de proteínas convencionais “livres de drogas” (fatores de transcrição) que possuem um padrão molecular específico, o motivo dedo de zinco C2H2.

Num estudo recente publicado na revista internacional Science, cientistas do MIT Boulder Institute e de outras instituições descobriram que a talidomida e medicamentos relacionados podem fornecer um ponto de partida para os investigadores desenvolverem um novo tipo de composto anticancerígeno que deverá atingir aproximadamente 800 pessoas. fatores de transcrição que compartilham o mesmo motivo. Os factores de transcrição ligam-se ao ADN e coordenam a expressão de múltiplos genes, que são frequentemente específicos de determinados tipos de células ou tecidos; essas proteínas estão associadas a muitos tipos de câncer quando dão errado, mas os pesquisadores descobriram que pode ser difícil direcioná-las para o desenvolvimento de medicamentos porque os fatores de transcrição muitas vezes perdem os locais onde as moléculas dos medicamentos entram em contato direto com eles.

A talidomida e seus parentes químicos pomalidomida e lenalidomida podem atacar indiretamente seus alvos, recrutando uma proteína chamada cereblon – dois fatores de transcrição que possuem C2H2 ZF: IKZF1 e IKZF3. Cereblon é uma molécula específica chamada ubiquitina ligase E3 e pode marcar proteínas específicas para degradação pelo sistema circulatório celular. Na ausência da talidomida e seus parentes, o cereblon ignora IKZF1 e IKZF3; na sua presença, promove o reconhecimento destes factores de transcrição e a sua marcação para processamento.

Um novo papel paraesseancestralmedicamento

O genoma humano é capaz de codificar aproximadamente 800 fatores de transcrição, como IKZF1 e IKZF3, que são capazes de tolerar certas mutações no motivo C2H2 ZF; identificar fatores específicos que podem ajudar no desenvolvimento de medicamentos pode ajudar os pesquisadores a descobrir se outros fatores de transcrição semelhantes são suscetíveis a medicamentos semelhantes à talidomida. Se alguma droga semelhante à talidomida estivesse presente, os pesquisadores poderiam determinar as propriedades precisas do C2H2 ZF observadas pela proteína cereblon, que então seria testada quanto à capacidade detalidomida, pomalidomida e lenalidomida para induzir a degradação de 6.572 variantes específicas do motivo C2H2 ZF em modelos celulares. Finalmente, os investigadores identificaram seis proteínas contendo C2H2 ZF que se tornariam sensíveis a estes medicamentos, quatro das quais não eram anteriormente consideradas alvos da talidomida e seus parentes.

Os pesquisadores realizaram então a caracterização funcional e estrutural de IKZF1 e IKZF3 para compreender melhor os mecanismos de interação entre os fatores de transcrição, o cereblon e sua talidomida. Além disso, eles também executaram 4.661 modelos computacionais mutacionais para ver se era possível prever que outros fatores de transcrição se encaixariam no cereblon na presença da droga. Os pesquisadores indicaram que drogas semelhantes à talidomida adequadamente modificadas deveriam induzir o cereblon a marcar isoformas específicas do fator de transcrição C2H2 ZF para reaproveitá-lo.