Descrição

Niraparib (MK-4827) é um inibidor de PARP1 e PARP2 altamente potente e biodisponível por via oral com IC50s de 3,8 e 2,1 nM, respectivamente. Niraparib leva à inibição da reparação de danos no DNA, ativa a apoptose e apresenta atividade antitumoral.

In vitro

Niraparib (MK-4827) inibe a atividade PARP com EC50=4 nM e EC90=45 nM num ensaio de células inteiras. MK-4827 inibe a proliferação de células cancerosas com mutantes BRCA-1 e BRCA-2 com CC50 na faixa de 10-100 nM. MK-4827 apresenta excelente inibição de PARP 1 e 2 com IC50=3,8 e 2,1 nM, respectivamente, e em um ensaio de célula inteira[1]. Para validar que o Niraparib (MK-4827) inibe a PARP nestas linhas celulares, as células A549 e H1299 são tratadas com 1μM MK-4827 por vários tempos e mediu a atividade enzimática de PARP usando um ensaio quimioluminescente. Os resultados mostram que o Niraparib (MK-4827) inibe a PARP dentro de 15 minutos de tratamento, atingindo cerca de 85% de inibição nas células A549 em 1 h e cerca de 55% de inibição em 1 h para as células H1299.

Niraparib (MK-4827) é bem tolerado e demonstra eficácia como agente único num modelo de xenoenxerto de cancro deficiente em BRCA-1. Niraparib (MK-4827) é bem tolerado in vivo e demonstra eficácia como agente único num modelo de xenoenxerto de cancro deficiente em BRCA-1. Niraparibe (MK-4827) é caracterizado por farmacocinética aceitável em ratos com depuração plasmática de 28 (mL/min)/kg, volume de distribuição muito alto (Vd_ss=6,9 L/kg), meia-vida terminal longa (t_1/2=3,4 h) e excelente biodisponibilidade, F=65%^[1]. Niraparib (MK-4827) aumenta a resposta à radiação do tumor Calu-6 mutante p53 em ambos os casos, com a dose única diária de 50 mg/kg sendo mais eficaz do que 25 mg/kg administrada duas vezes ao dia^].

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Estrutura química